破解軟珊瑚的化學密碼—從海底防禦物質到抗癌候選化合物

指形軟珊瑚 (海生館多媒體影音管理平臺)

 

文、圖－國立東華大學環境暨海洋生物學院海洋生物研究所教授 呂美津

珊瑚礁裡，一群無法逃跑、也沒有硬殼保護自己的軟珊瑚，卻能靠體內的「化學武器」站穩地盤。這些用來防禦天敵、微生物與競爭者的分子，會不會也能成為對付癌細胞的線索？從珊瑚養殖、天然物分離到分子標靶研究，科學家正試著從海洋開出一張新的藍色處方箋。

從森林到海洋，尋找自然界裡的處方箋

癌症已連續多年位居全球主要死因之一，找尋治療方法已成科學家的首要任務。雖然，隨著醫學科技快速進步，標靶治療、免疫治療及細胞治療等新興療法陸續問世，讓許多癌症患者的存活率明顯提升。然而，癌細胞具有高度適應能力，經常在治療過程中產生抗藥性，使原本有效的藥物逐漸失去效果；此外，許多抗癌藥物仍伴隨嚴重副作用，影響患者的生活品質。因此，尋找具有全新作用機制且毒性較低的新型抗癌藥物，仍是全球癌症研究的重要課題。

回顧抗癌藥物的發展歷史，不難發現許多成功的藥物其實都來自大自然。例如治療卵巢癌、乳癌和肺癌的紫杉醇（Paclitaxel）源自太平洋紫杉樹（Taxus brevifolia）；被應用於治療急性白血病、淋巴瘤等惡性腫瘤的長春新鹼（Vincristine）來自路邊常見的日日春（Catharanthus roseus）；而被用於抑制癌細胞分裂的喜樹鹼（Camptothecin）則發現於中國喜樹（Camptotheca acuminata）。這些天然物經過科學家的研究與改良後，最終成為臨床上重要的抗癌藥物。由此可見，大自然一直都是新藥開發的重要寶庫。

珊瑚礁生態（海生館多媒體影音管理平臺）

近年來，研究人員逐漸將目光從陸地轉向海洋。海洋覆蓋了地球約七成的表面，是地球上最大的生態系，也是孕育生物多樣性的重要環境。由於海洋生物長期生活在高鹽度、高壓、低光照及複雜競爭的環境中，為了適應惡劣的生存條件，它們演化出許多陸地生物所沒有的特殊代謝能力，能夠產生大量具有獨特化學結構的天然化合物。許多研究發現，這些海洋天然物具有抗癌、抗發炎、抗菌、抗病毒及神經保護等多種生物活性，因此逐漸成為新藥研究的重要方向。

目前已有多項海洋來源藥物成功進入臨床，包括乳癌、淋巴癌及多發性骨髓瘤等疾病中，證明海洋並非只是豐富的生態資源，更是未來藥物開發的重要來源。

不會逃跑，但能靠化學武器生存的軟珊瑚

在眾多海洋生物中，隨水流輕輕擺動的軟珊瑚（soft corals）被認為是最具有潛力的天然物來源之一。與一般人熟悉、具有堅硬石灰質骨骼的造礁珊瑚不同，軟珊瑚沒有堅硬的骨骼，也無法快速移動逃避掠食者。為了在競爭激烈的珊瑚礁環境中生存，牠們演化出一套完善的「化學防禦系統」，透過合成各式各樣的次級代謝物來抵禦掠食者、抑制細菌與真菌生長，甚至牽制鄰近生物的生長，以爭取有限的生存空間。

正因如此，軟珊瑚體內累積了大量結構新穎且種類豐富的天然化合物，其中又以西松烷（Cembrane）這種單環二萜化合物最具代表性。這類化合物不僅擁有特殊的環狀碳骨架，也展現出抗癌、抗發炎、免疫調節及神經保護等多種生物活性，因此長期受到天然物化學與藥物開發領域的高度關注。

西松烷類化合物13-Acetoxysarcocrassolide

其中，以肉質軟珊瑚屬（Sarcophyton）、葉形隔板軟珊瑚屬（Lobophytum）與指形軟珊瑚屬（Sinularia）3個屬被公認是西松烷類化合物最重要的天然來源。尤其葉形隔板軟珊瑚屬，由於具有高度的化學結構多樣性，至今仍持續發現新的天然化合物。近年已有許多研究證實，來自葉形隔板軟珊瑚屬的西松烷類化合物對白血病、肺癌、乳癌及其他腫瘤細胞具有良好的細胞毒殺能力，因此被視為海洋抗癌天然物研究的重要材料。

肉質軟珊瑚屬珊瑚

天然化合物研究的第一道難關

不過，在海洋天然物研究中，最大的挑戰，往往不是找不到具有活性的化合物，而是沒有足夠的材料可以持續研究。

天然物研究通常需要大量生物材料，才能完成萃取、分離、純化、結構鑑定以及後續的藥理與動物實驗。這之中的每一個步驟，都需要大量生物，但偏偏許多海洋生物生長速度緩慢，天然活性成分含量又極低，往往需要大量採集野外樣本才能獲得少量化合物。因此，若持續仰賴大量野外採集，不僅難以取得穩定的研究材料，也可能對海洋生態造成額外負擔。

為了解決這個問題，我們團隊建立了自己的藥源珊瑚種源庫，目前已成功養殖約130株軟珊瑚，主要涵蓋上述3個肉質軟珊瑚屬、葉形隔板軟珊瑚屬與指形軟珊瑚屬。透過人工養殖技術，不僅能穩定提供研究所需的生物材料，也能避免過度採集野生珊瑚，兼顧藥物開發與海洋保育。

珊瑚種源庫養殖缸

取得穩定的珊瑚來源後，下一步就是從複雜的化學混合物中，找到有效的成分。我們會利用不同有機溶劑萃取珊瑚中的天然代謝物，再透過細胞實驗篩選具有抗癌活性的萃取物。接著，利用層析分離等天然物化學技術，逐步將複雜的混合物分離成單一化合物，並持續測試其抗癌活性。由於每一步純化都是根據生物活性結果決定下一步研究方向，因此這種研究策略被稱為活性導引分離。簡單來說，就是讓生物活性成為尋找有效成分的「導航系統」，逐步找到真正具有抗癌潛力的天然化合物。

找到具有抗癌活性的天然化合物後，真正的藥物開發才正要開始。一個天然化合物從實驗室發現到成為臨床使用的藥物，往往需要歷經10年以上的研究，包含化學結構解析、作用機制探討、安全性評估、動物實驗以及人體臨床試驗等多個階段。許多天然化合物雖然在細胞實驗中展現良好的抗癌效果，但仍可能因穩定性不足、生物利用率低或毒性過高，而無法進一步發展成藥物。因此，天然物研究不只是「找出有效成分」，更重要的是透過化學、藥理、生物及臨床醫學等跨領域合作，逐步驗證其成為新藥的可行性。

穩定的珊瑚來源是天然物研究成功的關鍵

然而，這一切都只是新藥開發的第一步。現代癌症研究更重視的是：「這個化合物究竟是如何抑制癌細胞？」只有了解它的作用機制，才能進一步評估是否具有成為新藥的潛力，也有助於提升治療效果、降低副作用，甚至克服癌細胞產生抗藥性的問題。

另一方面，現代抗癌研究也逐漸從「是否能殺死癌細胞」轉向「如何精準調控癌細胞」。癌細胞的生長並非毫無規律，而是受到許多細胞訊號傳遞系統控制，例如細胞週期、DNA修復、細胞凋亡及免疫調節等機制。不同癌症往往具有不同的分子特徵，因此若能找出控制癌細胞生長的關鍵蛋白，再利用藥物精準抑制這些分子，就有機會提升治療效果，同時降低對正常細胞的傷害。這也是近年標靶治療能夠快速發展的重要原因，而我們的研究也希望透過天然物尋找新的分子標靶，為癌症治療提供更多可能性。

追查癌細胞的訊號開關

目前，我們的研究主要聚焦於血液癌症與前列腺癌，希望找出軟珊瑚天然化合物影響癌細胞生長的關鍵分子。其中，我們特別關注雄激素受體（Androgen Receptor，以下簡稱AR）。

AR是一種存在於細胞內的受體蛋白，接受到雄性激素的訊號後，會調控一系列與細胞生長相關的基因。它像一個訊號接受器，也像一道控制基因開關的門，前列腺癌的發生、腫瘤生長及後續抗藥性的形成，都與AR訊號息息相關，因此AR被認為是前列腺癌最重要的治療標靶之一。

早在1941年，美國哈金斯醫師（Charles Huggins）便發現，只要降低體內雄性激素，就能有效抑制前列腺癌生長，這項突破性發現奠定了雄性素剝奪治療（Androgen Deprivation Therapy, ADT）的基礎，他也因此獲得1966年的諾貝爾生理學或醫學獎。隨著研究持續發展，第一代與第二代AR抑制劑陸續問世，例如阿帕他胺（apalutamide）等藥物，目前已成為治療前列腺癌的重要標準療法。

葉形隔板軟珊瑚屬珊瑚

更令人期待的是，近年的研究發現，AR並非只存在於前列腺癌，在乳癌、肝癌以及部分血液腫瘤中也具有重要功能。尤其在急性骨髓性白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）中，AR可能活化PI3K/AKT/mTOR等細胞訊號路徑，促進白血病細胞增殖與疾病惡化。這項發現代表，原本用於治療前列腺癌的AR標靶藥物，未來有機會重新應用於白血病治療，展現「藥物再利用」（Drug repurposing）的巨大潛力，也為血液癌症患者帶來新的治療希望。

因此，我們想知道：軟珊瑚天然化合物是否能否調控AR相關訊號，進一步影響癌細胞的生長與存活？如果能找到具有此類作用機制的新型天然化合物，不僅有機會發展為新的抗癌候選藥物，也可能提供不同於現有治療方式的全新策略。

指形軟珊瑚屬珊瑚

種源庫保存的，不只是一味藥

新藥開發，只是這座珊瑚種源庫的其中一項任務，另一項同要重要的使命，便是海洋保育。

近年來，全球暖化導致海洋熱浪（Marine heatwaves）發生頻率與強度持續增加，世界各地關於珊瑚白化與大量死亡的新聞頻傳，臺灣核三廠出水口及小琉球的珊瑚也無一倖免，許多珍貴的海洋生物資源也正快速消失。若一個物種在被認識、被研究之前就從海洋中消失，人類失去的可能不只是一個物種，也包括尚未被發現的化學分子與藥物線索。

核三廠出水口珊瑚白化造成生物多樣性減少

因此，珊瑚種源庫既是提供研究材料的「天然物資料庫」，也是一座保存海洋生物多樣性的「生命銀行」。透過人工養殖與保種技術，我們希望在維護海洋生態的同時，也能持續探索軟珊瑚蘊藏的天然化學寶藏，讓保育與生醫研究相輔相成，而非彼此消耗。

穩定的珊瑚來源是天然物研究成功的關鍵

臺灣位於熱帶與亞熱帶交界，擁有豐富的海洋生物多樣性，尤其墾丁、東沙及綠島等海域孕育了大量軟珊瑚資源，使臺灣成為全球研究海洋天然物的重要據點之一。近年來，國內許多研究團隊積極投入海洋天然物、海洋生技及珊瑚養殖技術的發展，希望建立兼顧資源永續與新藥開發的研究模式。海洋或許能提供新的醫療線索，但唯有保護海洋生態的前提下，才能持續探索海洋生物所蘊藏的巨大潛力，讓珍貴的天然資源不僅守護海洋，同時守護人類健康。

珊瑚礁生態（海生館多媒體影音管理平臺）