海綿（海生館多媒體影音管理平臺）
文、圖－國立中山大學海洋生物科技暨資源學系博士生 曾筠婷
國立海洋生物博物館副館長 宋秉鈞
海洋生物不只擁有奇特的外形，也藏著豐富的化學寶庫。珊瑚與海綿為了抵禦天敵、爭奪空間或避免感染，演化出多樣的天然化合物。這些原本用來求生的化學武器，也成為科學家尋找藥物的重要線索。從抗癌、抗發炎到緩解疼痛與促進傷口修復，愈來愈多研究試圖了解海洋天然物的作用機制，並評估其醫療潛力。這趟向海洋尋藥的旅程，正逐步把珊瑚與海綿的生存智慧，轉化為人類對抗疾病的新可能。
不能逃跑，就把自己變得「不好惹」
走進水族館，珊瑚與海綿總是安靜地待在原地，看似過著與世無爭的生活。但是海底其實是一個充滿競爭的環境：掠食者可能隨時來襲，細菌等微生物也可能入侵，周遭生物還會爭奪有限的棲地。多數成體珊瑚與海綿附著在岩石或其他基質上，無法像魚類一樣迅速游走。既然逃不了，牠們只好把自己變得「不好惹」。長期演化下，這些生物也發展出了一套非常特別的防禦策略——化學防禦（Chemical defense）。
海綿（海生館多媒體影音管理平臺）
珊瑚與海綿會製造許多特殊的化學物質，也就是我們所說的次級代謝物（Secondary metabolites），屬於海洋天然物的一部分。這些物質並不是維持生命基本運作的養分，而是在長期演化的過程中，因應環境壓力所產生的特殊化合物。例如軟珊瑚會產生各種萜類化合物，而海綿則能產生生物鹼、萜類、聚酮等多種類型的天然物；這些物質可能參與防禦機制，幫助牠們抵禦掠食者，也能在面對生存壓力時發揮作用。當我們看到一叢安靜不動的珊瑚，或是一個不起眼的海綿時，也許可以換個角度想像：牠們並不是什麼都沒做，而是正在用我們看不見的方式，與周遭的生物和環境持續互動。
從自然中的珊瑚，到試管裡的活性分子
海洋生物生活在高鹽、高壓以及低氧等特殊環境中，為了適應這些條件，因而產生了多樣且獨特的化學物質。這些海洋天然物具有豐富的生物活性，也因此成為新藥開發的重要來源1。
在這些海洋天然物中，部分化合物展現出極為顯著的生物活性，被應用於治療多種疾病或症狀，包括抗病毒、抗腫瘤細胞、抗發炎等作用2-7。這些研究成果讓海洋天然物受到越來越多的關注，除了其獨特的化學結構外，其中蘊含的生物活性與作用機制，也成為了重要的研究方向。
從海洋裡充滿生機的珊瑚或海綿，到最後找到一個具有生物活性的化合物，中間其實要經過不少如解謎般的過程。當研究人員從海裡取得一份生物樣本後，真正的挑戰才正要開始：這裡面到底藏著哪些我們還不知道的化合物？
隔板葉形軟珊瑚（海生館多媒體影音管理平臺）
首先，研究人員會將取得的海洋生物樣本冷凍乾燥，再利用有機溶劑反覆萃取，把樣本中的各種化學成分盡可能的取出。經過這個步驟後得到的是最初步的「粗萃物」。這時候粗萃物裡含有許多不同且複雜的成分，真正想找的化合物可能只包含在其中很小的一部分。
接著，研究人員要想辦法把這些混在一起的成分分開，這個過程稱為化學分離，常見的方法就是管柱層析法（Column chromatography）。簡單來說，研究人員會利用不同化合物在管柱中移動速度的差異，讓原本混在一起的成分逐步分開，再從中挑出值得進一步研究的部分。但這過程並不容易，一次分離通常只能把複雜的混合物分成幾個部分，裡面仍然混有許多不同的化合物。因此研究人員需要根據每一次分離的結果進行判斷，繼續進行下一輪的分離與純化。有時甚至要反覆使用管柱層析，或搭配高效能液相層析（High Performance Liquid Chromatography, HPLC）等方法，才能一步一步把化合物分開。
海洋天然物研究流程
找到純度較高的化合物後，還得回答它究竟是什麼？這時就要進入結構鑑定的階段。研究人員會利用不同的儀器分析化合物留下的各種線索，其中核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance, NMR）是天然物研究中非常重要的工具之一。NMR可以提供分子中不同原子所處化學環境的資訊，研究人員便能從這些訊號，逐步推測分子中有哪些結構，以及不同原子之間可能如何連接。除了NMR之外，也會搭配其他分析方法，例如質譜（Mass Spectrometry, MS）和紅外光譜（Infrared Spectroscopy, IR）等高階儀器，從不同角度了解化合物的特徵。MS可以提供分子的分子量等資訊，IR則能幫助研究人員判斷分子中有哪些重要的官能基。就像拼拼圖一樣，單靠一種解析方法往往無法完整確認分子結構，而是要把不同儀器所得到的資訊一一拼湊起來，最後才能確認化合物的結構。
化合物的結構經過確認後，研究才進入到最後關卡：它有沒有活性？研究人員會進一步進行生物活性測試，觀察這些化合物是否具有值得關注的作用，例如抗發炎、抗菌或抑制癌細胞生長等。如果發現某個化合物具有良好的生物活性，還需要繼續研究它是如何產生作用、是否具有安全性，以及其他相關的藥理特性。
從萃取、分離、純化，到結構鑑定與生物活性測試，每一步都像是在解開一個新的謎題，而天然物研究也正是在這一次次的探索中，逐漸認識天然物的特性與潛力。
海洋天然物的藥物之路
海洋藥物發展時間軸
海洋天然物走向藥物的歷史，比我們想像中還要久。早在1969年，美國核准的抗癌藥物Cytosar-U®，其研發靈感就來自加勒比海海綿（Tectitethya crypta）中的核苷類天然物。這項發現也讓科學家開始注意到，原本只是海洋生物用來生存的化學物質，經過研究與開發後，也可能成為治療疾病的重要成分。
隨著研究不斷進展，越來越多海洋天然物被發現具有成為藥物的潛力。例如，2010年核准的Halaven®，就是以黑色軟海綿（Halichondria okadai）來源的天然物Halichondrin B為研究基礎發展而來；另一個著名的例子是Yondelis®，最初從從加勒比海的群體性海鞘（Ecteinascidia turbinata）中分離出來，經過後續的藥物開發後，成為治療特定癌症的藥物。
養殖缸中健康的小綠皮珊瑚（Briareum stechei）（曾筠婷／攝）
除此之外，有些化合物雖然具有良好的生物活性，卻可能因為在海洋生物中的含量太少、結構過於複雜，或具有一定的毒性，而不適合直接使用。因此，科學家會以天然物的化學結構作為基礎，進一步進行修飾與改造，在保留其生物活性的同時，改善它的穩定性、安全性或其他特性，讓它更有機會成為藥物。
而這樣的研究，現在仍然持續進行中。本團隊目前也正在研究來自小綠皮珊瑚（Briareum stechei）的目標化合物 Excavatolide B（EXCB）。目前研究發現，EXCB 具有抗發炎8及促進傷口修復9等生物活性，展現出相當不錯的應用潛力。對我們而言，研究一個海洋天然物，不只是把它從海洋生物中找出來，更重要的是了解它能做什麼、為什麼能產生這些作用，以及未來是否有機會進一步應用。
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| 來自小綠皮珊瑚之目標化合物Excavatolide B(EXCB) |
所以，下次當你看見珊瑚、海綿或其他海洋生物時，也許可以換個角度想想：牠們身上不起眼的一個小分子，可能只是牠們在海洋中生存的一種方式，卻也可能成為科學家探索新藥的起點。從海洋中的一個分子，到實驗室裡一次次的研究，再一步步走向臨床，這就是海洋天然物走向藥物的漫長旅程！
不破壞海洋，也能延續藍色處方箋
早期進行海洋天然物研究時，研究人員往往需要從野外採集大量海洋生物作為研究材料，才能進一步進行萃取、分離與化合物分析。然而，當研究需求不斷增加，長期依賴野外採集勢必對海洋生態造成衝擊。因此在探索海洋天然物的同時，如何降低對自然環境的影響，也逐漸成為研究過程中不可忽視的重要課題。
為了兼顧科學研究與海洋保育，我們研究團隊也積極投入人工繁養殖技術，並於國立海洋生物博物館建立珊瑚養殖平臺。透過人工繁養殖，不僅能提供較為穩定的研究材料來源，也能降低長期從野外採集珊瑚的需求，讓研究與生態保育之間找到更好的平衡點。
國立海洋生物博物館珊瑚養殖平臺（ 許至凱／攝）
海洋天然物研究的初衷，不只是從海洋生物中尋找具有潛力的天然物，更是在探索的過程中，學習如何與海洋共存。我們期待在發掘海洋天然物價值的同時，也能減少對生態的負擔，延續這張來自海洋的「藍色處方箋」。
參考文獻
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