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| 穗軟珊瑚（海生館多媒體影音管理平臺） |
文－國立海洋生物博物館館長 溫志宏
圖－海生館多媒體影音管理平臺
面對一株軟珊瑚，一般人驚嘆於牠搖曳的觸手與繽紛色彩，科學家卻好奇：這種無法快速移動的生物，是如何在競爭激烈的珊瑚礁中生存？附著在礁岩上的藤壺，則因奇特外形被社群媒體冠上「地獄海鮮」的稱號；然而，牠那副不起眼的外殼，是否也可能成為骨細胞生長的支架？
從軟珊瑚中找到具有止痛潛力的化合物，到將藤壺外骨骼開發為生物骨材，這些看似意想不到的研究線索，其實都源於學者對自然的細微觀察，也串起國立海洋生物博物館館長溫志宏多年來的研究。出任館長後，他更進一步將研究與海生館的生物養殖、田野調查、海洋保育及科普教育連結起來，嘗試從海洋生命的生存智慧中，尋找醫藥發展的新方向。
從芋螺到軟珊瑚，海洋生物如何保護自己？
海洋生物用來捕食、防禦敵人或抵抗環境壓力的工具，為什麼可能成為人類治療疾病的線索？答案往往藏在牠們為了生存而演化出的特殊分子裡。這些物質原是海洋生物的生存工具，但當科學家進一步了解它們的作用方式，用來制伏獵物的毒素或抵禦敵人的化學物質，也可能展現截然不同的醫療價值。
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| 科學家以芋螺毒素為基礎，開發止痛藥物 |
以芋螺為例，牠的行動緩慢，看起來幾乎不可能追上活魚，但卻能利用毒素迅速干擾獵物的神經功能，使魚失去行動能力。後來，科學家以芋螺毒素為基礎，發展出治療嚴重慢性疼痛的藥物齊考諾肽（ziconotide）。生物原本用來捕食的分子，經過科學研究，竟能轉化為幫助人類對抗疾病的工具。
在芋螺之外，我們也把目光轉向另一類海洋生物：軟珊瑚。相較於主動出擊、利用毒素制伏獵物的芋螺，軟珊瑚採取的是另一種生存策略。牠們大多固定在原地，遇到敵人時，既無法像魚類迅速逃走，也沒有造礁珊瑚那樣堅硬的石灰質骨骼保護自己。為了應對掠食者、微生物感染，以及與鄰近生物爭奪生存空間，軟珊瑚發展出一套化學防禦系統，製造各式各樣的次級代謝物。這些物質能降低牠們被吃掉的機會、抑制細菌或真菌生長，有些甚至會干擾附近生物，彷彿在柔軟的身體裡藏了一座化學武器庫。
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| 軟珊瑚中還有許多未開發的物質 |
這套化學防禦系統的重要性，不只被科學家在實驗室裡注意到，也可能早已被海洋中的其他生物「使用」。2022年發表於iScience的研究指出，印太洋瓶鼻海豚（Tursiops aduncus）會選擇在特定軟珊瑚上摩擦身體。研究人員進一步分析這些軟珊瑚，發現其中含有多種具生物活性的代謝物，推測海豚反覆摩擦特定身體部位，可能是讓這些活性物質接觸皮膚，以協助維持皮膚平衡與健康，並可能有助於預防或輔助對抗微生物感染。高智慧的海洋哺乳類並沒有藥局，也沒有醫師，但牠們可能透過長期演化與行為學習，在珊瑚礁中找到能夠自我照護的自然資源。對人類而言，這不只是一個有趣的動物行為故事，更提醒我們：珊瑚所含的活性物質，並不是抽象的實驗室概念，而是在真實生態系中參與生物互動、健康維持與化學訊息交流的重要因子。當海豚已經在自然界中利用珊瑚礁生物進行自我照護，人類科學家更應該謙卑地重新理解這些海洋生命的醫學潛力。
從海洋天然物尋找慢性疼痛新解方
有些海洋天然物能影響其他生物的神經功能，有些則具有抗發炎、抗氧化或調節免疫反應的能力。這些原本幫助珊瑚生存的特性，也讓我們看見它們應用於疼痛及其它疾病研究的可能。
疼痛是人類最常見、也最複雜的疾病經驗之一。尤其是頑固且慢性的神經病變性疼痛，往往不是服用一般止痛藥就能完全解決。這類疼痛還可能牽涉神經發炎、免疫反應失衡，以及神經系統變得過度敏感等多重機制。因此，我們尋找的並不只是一種能暫時壓下痛覺的物質，而是希望從疼痛形成的根源著手，了解這些海洋天然物能否調節發炎與神經反應，進而為慢性疼痛帶來不同的治療方向。
我們研究團隊先利用細胞模式，篩選具有抗神經發炎潛力的海洋天然物，再透過周邊神經損傷動物模式，觀察這些物質是否真的能減輕疼痛。早期研究中，從軟珊瑚成分中找到的天然物卡普內烯（capnellene），我們發現它具有抗神經發炎及緩解大鼠神經病變性疼痛的作用；後續也陸續發現已被發現的flexibilide、穗花珊瑚醇（lemnalol）等珊瑚天然物，讓我們能從不同角度探索發炎性疼痛與神經病變性疼痛。
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| 小綠皮珊瑚（Briareum stechei）是皮軟珊瑚屬， 含有對皮膚修護及免疫調節的化合物。（林乃正攝） |
軟珊瑚天然物在止痛方面的研究發表後，我們收到臺灣及國外患者的來信。對方在信中提到長期受到神經病變性疼痛困擾，並主動表示願意參與未來的臨床試驗。只不過，在細胞或動物身上看到效果，距離成為藥局裡的藥丸仍有很長一段路。藥物開發是一場接力式的馬拉松，並不是單一實驗室可以獨力完成。從天然物的發現、活性篩選、機轉研究、動物實驗、安全性評估、製程標準化，到臨床試驗與法規審查，每一棒都需要不同專業的科學家、醫師、藥物開發團隊與產業夥伴共同努力。雖然那些來信並沒有立刻把實驗成果變成藥物，卻也讓我們第一次如此直接地感受到，實驗室裡的一條數據曲線，對應的是一個人可能無法安睡、工作或正常生活的漫長日子。
而這些研究真正重要的，並不只是找到一個「能把疼痛壓下去」的分子。海洋天然物也像是一支支探針，幫助研究者反過來理解疼痛是如何形成的：哪些細胞正處於發炎狀態？哪些訊號讓神經變得過度敏感？哪一個環節可能成為治療標的？從芋螺用毒素制伏獵物，到軟珊瑚用化學物質守住生存空間，海洋生物為了活下來而演化出的工具，也逐漸成為人類理解疾病與尋找新療法的起點。.
研究順利的第一步，先把珊瑚養好
然而，即使找到具有潛力的化合物，研究仍可能因為一個現實問題停下來：材料從哪裡來？
海洋天然物在生物體內的含量往往很低，且化學結構往往特殊且複雜，在藥物開發早期往往不易達到足夠產量。從採集樣本、萃取、分離、鑑定，到後續進行細胞與動物實驗，每一個階段都需要足夠且品質一致的材料，才能確保實驗持續進行。若每次實驗都仰賴野外採集，不僅難以確保不同批次的樣本具有相近的成分，也可能增加珊瑚自然族群與棲地的壓力。因此，如何在不持續向野外索取的情況下，取得可供長期研究的材料，便成了海洋天然物研究必須面對的難題。
此時，國立海洋生物博物館（下稱海生館）長期累積的珊瑚養殖經驗，便成為研究得以繼續推進的重要基礎。這裡不僅能長期培育珊瑚，研究人員也能持續記錄其來源、品系、生長狀態，以及光照、水質、溫度、營養、共生藻與微生物環境等條件。
海生館的珊瑚養殖技術十分成熟（謝羽芹攝）
不過，把珊瑚養活只是第一步。人工養殖珊瑚與野生珊瑚可能產生相同的成分，也可能在化合物的種類或含量上出現差異。若要讓某一種天然物進一步走向產品或藥物，我們就必須清楚掌握：研究材料來自哪一株珊瑚、牠在什麼環境中生長、何時採收、如何萃取，以及不同批次是否具有相近的成分和活性。所謂的「標準化」，便是將珊瑚的來源、養殖條件、天然物萃取流程、指標成分及活性測試，逐步建立成可以追溯、重複與管控的紀錄。
養殖珊瑚提供的材料，也讓我們有機會回頭檢視過去尚未回答完的問題。過去研究團隊曾從野生珊瑚中發現一種化合物，最初朝抗癌方向進行篩選時，並沒有觀察到明顯活性，因此暫時被擱置。後來，我們換一個問題重新檢視，才發現它具有抗發炎潛力，接著又在類風濕性關節炎研究中看見進一步應用的可能。這些研究都必須仰賴穩定的材料供應，並在不影響自然環境的前提下進行。養殖珊瑚讓這些研究保有持續探索的可能，未來也期待能透過化學或生物合成的方式，實現大規模生產。
我們也發現，海生館人工養殖的皮軟珊瑚（Briareum）能產生同一種化合物，研究過程中還意外觀察到它可能具有皮膚修護作用。一個曾因抗癌效果不明顯而被放在一旁的分子，並不一定沒有價值，也可能只是我們第一次問的問題方向不對。天然物不會在被發現時附上一張說明書，告訴研究者它適合用於哪一種疾病。我們只能透過不同的細胞與疾病模式，一次次重新提問，慢慢辨認它可能具有的潛力。第一次篩選沒有結果，不一定表示研究走進死路。只有能夠持續取得相同來源的材料，才讓研究者有機會換一個方向，再次檢視那些曾被擱置的分子。並持續往安全性評估、製程放大與臨床前試驗前進。
同時，人工養殖珊瑚也是一種保育策略，讓「向大海採藥」不再意味著一次次從自然取走生物，而是轉向長期飼育、科學管理與永續利用。
海洋生物的硬質構造，也能成為骨材
海洋生物提供的醫藥線索，不只藏在牠們製造的化學分子中，也可能寫在骨骼與外骨骼的結構裡。
人體骨骼受損時，若缺損範圍太大，往往需要植入材料，作為骨細胞附著與新生組織生長的支架。不過，骨材並不是愈硬愈好。理想的骨材除了必須具備足夠的結構穩定性，也要讓細胞能夠附著、增殖與分化，並讓血管和新生組織逐漸長進材料內部。因此，孔隙大小、孔洞連通性、表面微結構與生物相容性，都是判斷材料是否適合的關鍵。
銳枝鹿角珊瑚能成為很好的補骨材料
在研究過程中，我們測試了多種海生館水族實驗中心所養殖珊瑚的骨骼，其中銳枝鹿角珊瑚（Pocillopora acuta）的孔洞大小、表面粗糙度與立體構造，較適合骨細胞附著，骨骼結構也接近人體的海綿骨。實驗顯示，骨細胞能在材料表面附著並生長，顯示銳枝鹿角珊瑚具有進一步發展為骨修復材料的潛力。
更令人意外的是，這批銳枝鹿角珊瑚原本生長在核三廠出水口附近，當地海水溫度長期偏高，周遭許多珊瑚在高溫下白化，牠們卻仍能存活，顯示其生理或遺傳特性可能具有較強的抗熱能力。原本從生醫材料出發的研究，因此又延伸出另一條生態線索：這些珊瑚不僅可能提供骨修復材料，也可能成為研究珊瑚耐熱機制及未來復育工作的珍貴材料。
不過，要將珊瑚骨骼製成可供研究的材料，首先必須清除孔洞內殘留的珊瑚組織與微生物，以降低日後植入人體時引發免疫反應的風險。由於傳統的化學藥劑難以深入珊瑚細微的孔洞，未必能徹底清除其中的生物殘留物。研究團隊因此研發客製化的高溫燒結方法，將珊瑚骨骼打碎後進行處理，分解並去除孔隙中的海洋微生物。
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| 銳枝鹿角珊瑚燒結後的照片（溫志宏 提供） |
材料處理完成後，研究團隊還遇到另一個判讀上的難題。鹿角珊瑚骨骼本身具有自發螢光，當研究人員利用螢光影像觀察細胞生長時，材料產生的光訊號可能造成干擾，難以確認細胞是否真正附著在骨材表面。為了解決這個問題，團隊導入光電關聯顯微術（Correlative light and electron microscopy, CLEM），將光學顯微鏡與電子顯微鏡取得的影像疊合，不僅能排除珊瑚自發螢光的干擾，也能更精確地觀察細胞在凹凸不平的骨材表面如何附著與生長。
除了珊瑚外，我們也將目光轉向臺灣沿海常見的藤壺。多數人對藤壺的印象，不是牠牢牢附著在礁岩、船體或人工設施上的模樣，就是社群媒體上被稱為「地獄海鮮」的獵奇形象。但對研究團隊而言，藤壺真正有趣之處，反而在於牠的外骨骼。藤壺外骨骼同樣具有特殊的礦物組成與孔洞結構，是否也能像珊瑚骨骼一樣，提供骨細胞附著、生長與分化所需要的空間？
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| 海邊常看到的藤壺也能成為很好的骨材 |
研究中，我們將藤壺外骨骼經過適當的高溫燒結處理，去除殘留的生物組織與微生物，同時研究材料的孔隙與表面結構。實驗結果顯示，其中有兩種藤壺材料能提供適合前成骨細胞生長與分化的微環境，促進骨生成的表現甚至優於部分珊瑚材料與市售骨材。
這些結果顯示，藤壺外骨骼在礦物組成、孔洞結構、結構穩定性與生物陶瓷特性上，具備進一步發展為骨替代材料的潛力。不過，目前看到的仍是實驗階段的成果，未來還需要完成材料安全性、製程穩定性及動物試驗等評估，才能確認它是否有機會成為自體骨移植、異體骨移植與人工合成材料之外的另一種選擇。
藤壺的孔隙照片（溫志宏 提供）
從實驗室到博物館
出任海生館館長後，我並沒有離開原本的研究，反而多了一個能將生物養殖、田野調查、海洋保育、展示教育與公眾溝通連結起來的場域。
當遊客站在展缸前，首先看見的通常是珊瑚搖曳的姿態、繽紛的色彩，以及海底世界的生命多樣性；而從研究者的角度觀看同一株珊瑚，我們還會注意牠的生長條件、共生關係、化學防禦，以及體內是否藏著尚未被理解的天然化合物。這兩種觀看方式並不衝突，展示讓人們親近海洋，研究則試著理解這些生命為何能以如此特殊的方式生存。
海生館的特殊之處，在於這裡不只展示海洋生物，也具備活體飼育、田野研究與科普教育的條件。對我而言，海洋保育不只是為了保留美麗的景觀與生物多樣性，也是在保留人類尚未理解的可能。珊瑚也許能啟發新的止痛藥物，藤壺可能成為骨修復材料，其他看似不起眼的海洋生物，也可能藏著我們今天還無法辨認的答案。
海生館的珊瑚養殖（謝羽芹攝）
實驗室讓我們看見分子、細胞與材料的細節；博物館則提醒我們，這些研究都來自真實的海洋生態系。當科研、保育與教育能被放在同一個平台上，海洋生醫就不只是開發新藥或新材料，而是建立一種讓人類健康與海洋永續共同前進的新模式。
因此，向大海採藥不應被理解為向海洋索取更多，而是先理解、再保護，最後才在永續的前提下進行轉譯與應用。當我們破壞一種生物或一片棲地時，失去的可能不只是眼前的生命，也可能是未來某一種治療疾病的方法。保護海洋，就是保護生命仍能提供答案的可能性。
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