癌痛患者的救星－河豚毒素

文、圖 |  臺北醫學大學生藥學研究所 助理教授 賴奎宏

河豚（魨）以其美味和食用風險而聞名，在日本，河豚被視為必嚐佳餚，其美味甚至可以媲美和牛，成為眾多美食家的夢幻料理。然而，河豚具有劇毒，若是誤食未經處理的河豚料理，將會有致命的風險，因此也有許多人選擇敬而遠之。然而你知道嗎？河豚除了美味之外，還可能成為緩解癌症患者痛苦的新解藥。

活性海洋天然物的成因－化學防禦

海洋是大自然賦予的藥用資源寶庫，其所富含的化學結構多樣性與生物活性，都為許多藥物化學家與藥理學家提供源源不絕的研發靈感，並一步步地將這些海洋天然物轉譯為臨床用藥。

相較於陸地生物，海洋生物在先天上持續地面臨各種極端變化的生長環境因子，例如：海水的溫度、鹽度、生物間的化學溝通物質以及環境污染物等外在因素，這些因子都可能會影響海洋生物體內的細胞狀態，導致氧化應激、生殖障礙，甚至是死亡。不過，海洋生物為了在不同的環境因子下生存，也發展出許多防禦機制以幫助細胞恢復穩定狀態，避免受到外在壓力的影響。例如：熱休克蛋白（Heat shock protein, HSP）、三磷酸腺苷結合蛋白（Adenosine triphosphate-binding cassette, ABC）等防禦蛋白的活化；以及解毒酶（Detoxification enzymes）和其他能夠生產防禦化合物或毒素（例如，抗掠食者化合物）代謝途徑的活化。通過這些機制，海洋生物能夠產生各種具有生物活性和藥用潛力的自然物質。而這些被稱為天然物（Natural products）的自然物質已成為成為現代藥物開發的重要來源之一，並為科學家提供了不斷的研究靈感。

致命的美味與毒藥－河豚與河豚毒素

河豚的美味享譽東亞，為「長江三鮮」（河魨、刀魚、鰣魚）之首。歷史上對於河豚的食用記載最早可追朔至宋代，在詞聖蘇軾筆下：「蔞蒿滿地蘆芽短，正是河豚欲上時」，亦說：「據其味，真是消得一死」，表示其對於河豚肉「拼死也要吃」的誇大讚許。

目前發現的可食用河豚的僅 20 餘種，其中公認以「虎河豚」最為美味。根據不同養殖方式可分類為：純人工養殖、半人工養殖 （野生魚苗），以及純野生河豚。其中以富有鮮甜彈牙口感的純野生河豚最為老饕所愛，但由於其含有的河豚毒素 （Tetrodotoxin, TTX）令人望之卻步。

河豚毒素最早的食用中毒紀錄載於1774年英國航海家庫克（James Cook）的日記提到：「船員們在食用了河豚後，將廚餘餵食予船上飼養的豬隻。爾後船員陸續出現四肢麻痺與呼吸困難等症狀，而豬隻亦在翌日全部死亡。」，可推測船員們攝入了含有少量毒素的河豚肉，而豬隻則是吃了含有最多毒素的內臟部分而死亡（圖一）。然而，河豚毒素並非來自河豚本身，也不是來源於各種同樣含有河豚毒素的生物，如蠑螈、蠕蟲、螃蟹等，而是由河豚食物鏈傳遞的內共生細菌所產生。相反地，由於人工養殖的河豚僅僅食用人工配製的飼料，因此並無中毒風險。

圖一：河豚有毒部位分布

河豚毒素（圖二）為一種極強的神經毒素，其毒性約為氰化物的 1200 倍，且目前並無有效的解毒劑。其致毒機制為透過結合神經細胞膜上的鈉離子通道，阻斷神經中的「動作電位」（Action potential），進而麻痺神經系統。河豚毒素可以通過食用、注射、吸入或通過皮膚傷口進入人體。常見的症狀包含：嘴唇和舌頭感知異常、四肢感覺異常、過度唾液分泌、出汗、頭痛、嗜睡、動作不協調、震顫、麻痺、吞嚥困難、噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、呼吸衰竭等。通常這些症狀會在攝入後30分鐘至4小時內出現；但若是足以致命的劑量（以75公斤成人計算，約為食入25毫克；注射入0.6毫克），攝入者可於17分鐘內死亡。

圖二：河豚毒素的化學結構

河豚毒素應用於臨床慢性疼痛緩解的新契機

根據國際疼痛研究協會（International Association for the Study of Pain, ISAP）統計，「慢性疼痛」（Chronic pain）長久以來是一個嚴重的公共衛生和社會經濟問題，是影響人類的最普遍的十大醫學病症之一，每年影響全世界數十億人口。在讓人困擾的慢性疼痛成因中，以「神經系統功能異常」為大宗。起因通常是由於周邊神經系統（Peripheral nervous system）或中樞神經系統（Central nervous system）受到損傷所引起，又或是受到其他疾病所誘發。周邊神經性疼痛是由各種情況引起的周邊神經系統損傷的結果，包括代謝性疾病、感染、機械創傷和癌症化療等；中樞神經性疼痛則涉及中樞神經系統損傷，通常由脊髓損傷、中風、多發性硬化症引起。據統計具有神經性特徵的慢性疼痛大約佔7至10%，且比例持續上升。

除了神經系統受損所造成的痛楚外，因治療癌症所引起的慢性疼痛（Cancer-related pain）也困擾了約 66% 的癌症患者。為抑制腫瘤生長，醫生只能使用化療（Chemotherapy），但化療卻會引起周邊神經系統損傷。而一般在臨床常用的傷害性疼痛止痛藥，如非甾體抗炎藥（也稱非類固醇抗發炎藥，Non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID）和鴉片類（Opioid）藥物，很難有效控制癌症相關神經性疼痛。目前臨床上應對神經性疼痛的一線藥物包括：三環類抗抑鬱藥（Tricyclic antidepressants, TCA）、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑製劑（Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI）、加巴噴丁類藥物（Gabapentinoid）、利多卡因（Lidocaine）與辣椒素（Capsaicin）等。雖然這些藥物平均能緩解30至50%的疼痛，但也存在許多副作用的潛在風險。當今社會，罹患癌症的人口每年逐步上升，也因此針對癌症相關的慢性疼痛止痛藥的開發已成為顯學，而河豚毒素的研究，正好為此類藥物研發開啟新契機。

作為一種有效的非肽（Non-peptide）神經毒素，河豚毒素可透過阻斷「電壓門控鈉通道」 （Voltage-gated sodium channel, VGSC）來產生麻痺神經的效果。目前許多研究表明，一些對於河豚毒素敏感的電壓門控鈉通道與慢性神經性疼痛的病理機制密切相關。而河豚毒素能夠以高度選擇性的方式來阻斷電壓門控鈉通道，顯示其在緩解神經性疼痛方面的治療潛力。事實上，目前於藥物開發鏈中已有許多河豚毒素的臨床前和臨床試驗正持續進展（表一），針對「癌症相關疼痛」和「化療引起的神經性疼痛」等適應症進行深入評估，顯示出一定的療效和良好的安全性。期許後續的臨床試驗研究能成功將河豚毒素推向臨床，為癌痛患者提供更好的治療與照護方式。

表一：河豚毒素應用於止痛之臨床試驗結果

患者數	給藥方式	劑量 (微克)	試驗 期數	是否有效 (統計意義)	主要副作用
24	皮下注射	15-90	IIa	有	口周疼痛
45	皮下注射	30	II	有	輕度口周刺痛或麻木、短暫噁心
82	皮下注射	30	II	無	短暫性共濟失調，輕微刺痛、麻木
125	皮下注射	7.5-30	II	無	輕/中度口腔感覺異常
165	皮下注射	30	III	有	輕/中度且短暫的噁心、頭暈、口腔麻木或刺痛

參考資料:

❶ Nieto FR, Cobos EJ, Tejada MÁ, Sánchez-Fernández C, González-Cano R, Cendán CM. Tetrodotoxin (TTX) as a therapeutic agent for pain. Mar. Drugs 2012, 10, 281-305.

❷González-Cano R, Ruiz-Cantero MC, Santos-Caballero M, Gómez-Navas C, Tejada MÁ, Nieto FR. Tetrodotoxin, a Potential Drug for Neuropathic and Cancer Pain Relief? Toxins 2021, 13, 483.

❸Bucciarelli GM, Lechner M, Fontes A, Kats LB, Eisthen HL, Shaffer HB. From Poison to Promise: The Evolution of Tetrodotoxin and Its Potential as a Therapeutic. Toxins 2021, 13, 517.